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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学 ，有哪些信息值得关注 ？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖 、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实 是相当接地气了 。

　　你或身边人正在用的某些药物 ，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖 的科学家）。

　　一 、夏普莱斯 ：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献 。

　　今年 ，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年 ，已经 是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物 、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分 ，然后尽可能地人工构建相同分子 ，以用作药物 。

　　虽然相关药物的工业化 ，让现代医学取得了巨大的成功 。然而随着所需分子越来越复杂 ，人工构建 的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家， 的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化 是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少 的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高 ，这还是一个极其费时 的过程 ，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧 ，提出了「点击化学（Click chemistry）」 的概念[4]。

　　点击化学 的确定也并非一蹴而就的 ，经过三年的沉淀 ，到了2001年，获得诺奖的这一年 ，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上 是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样 的构想 ，其实也 是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件 ，合成丰富多样 的复杂化合物 。

　　大自然创造分子 的多样性 是远远超过人类的 ，她总 是会用一些精巧 的催化剂，利用复杂 的反应完成合成过程 ，人类的技术比起来 ，实在 是太粗糙简单了 。

　　大自然的一些催化过程 ，人类几乎 是不可能完成 的 。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰 是卡在了大自然设下 的巨大陷阱中 。

　　　夏普莱斯不禁在想 ，既然大自然创造 的难度 ，人类无法逾越 ，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有 的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难 。但直接用大自然现有的 ，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物 。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定 的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的） ，然后再想一个方法把模块拼接起来 。

　　诺贝尔平台给三位化学家 的配图，可谓 是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发 ，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础 的合成方法 。

　　他 的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性 ，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须 是模块化 ，应用范围广泛

　　具有非常高 的产量

　　仅生成无害 的副产品

　　反应有很强 的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下 ，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好 是水) ，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子 ，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间 的铜催化反应 是能在水中进行 的可靠反应 ，化学家可以利用这个反应 ，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力 是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔 ：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯 的直觉 是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性 的发现。

　　他就 是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前 ，其实与“点击化学”并没有直接的联系 。他反而是一个在“传统”药物研发上 ，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法 ，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同 的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用 的药物 。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应 ，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料 ，以及农业化学品关键成分 的化学构件。过去的研发 ，生产三唑的过程中 ，总 是会产生大量的副产品 。而这个意外过程 ，在铜离子 的控制下，竟然没有副产品产生 。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇 ，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition） ，成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应 。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华 的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西 。

　　虽然诺奖三人平分 ，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时 ，也提到 ，她把点击化学带到了一个新 的维度 。

　　她解决了一个十分关键 的问题 ，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的 。

　　这便 是所谓的生物正交反应 ，即活细胞化学修饰 ，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应 。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门 ，其实最开始也和“点击化学”无关 。

　　20世纪90年代 ，随着分子生物学 的爆发式发展 ，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行 。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析 。

　　当时 ，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结 的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖 的功能就用了整整四年的时间 。

　　后来，受到一位德国科学家 的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们 的结构 。

　　由于要在人体中反应且不影响人体 ，所以这种手柄必须对所有 的东西都不敏感，不与细胞内 的任何其他物质发生反应 。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄 。

　　巧合是，这个最佳化学手柄 ，正 是一种叠氮化物，点击化学的灵魂 。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖 的结构 。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时 ，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度 ，但铜离子对生物体却有很大毒性 ，她必须想到一个没有铜离子参与 ，还能加快反应速度的方式 。

　　大量翻阅文献后 ，贝尔托西惊讶地发现 ，早在1961年 ，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年 ，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应 的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤 的表面会形成聚糖 ，从而可以保护肿瘤不受免疫系统 的伤害 。贝尔托西团队利用生物正交反应 ，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物 。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验 。

　　不难发现 ，虽然「点击化学」和「生物正交化学」 的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素 的原理。一个 是如同卡扣般 的拼接 ，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域 ，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

爱奇艺因“限制投屏”被起诉，视频网站为何严防“跑冒滴漏”？******

　　2月1日下午 ，爱奇艺在官方微博上发布声明称 ，已收到关于投屏清晰度变更的应诉通知，一定会本着尊重法律、尊重合同 、尊重消费者权益 的原则认真审慎对待 。

　　据现代快报报道，广东一名用户因限制投屏将爱奇艺告上法庭，北京市互联网法院已于近日立案。该用户 是爱奇艺平台 的7年“老粉”，从2017年就成了爱奇艺会员 。此前使用时投屏可以选择任意清晰度 ，而2023年1月11日他发现爱奇艺将黄金VIP会员投屏清晰度限制在480P ，如需更高清晰度则必须升级至更高级别会员。他认为爱奇艺单方变更合同条款，已经构成违约 。该用户表示，不要求民事赔偿，只要求爱奇艺在会员期限内，不得以任何方式限制投屏清晰度。

　　今年1月 ，就有不少网友反馈 ，爱奇艺应用程序开始对投屏功能作出限制 ，即黄金VIP(贵宾)会员原来可用最高4K分辨率投屏，现在只能选最低的480P分辨率 。就此，新京报贝壳财经记者测试发现 ，目前爱奇艺黄金VIP会员在观看一定数量(通常为2个) 的广告的情况下仍可投屏，分辨率未显示 ，清晰度相对普通。

　　一位接近爱奇艺 的知情人士告诉新京报贝壳财经记者 ，爱奇艺黄金VIP 的会员协议中一直 是不支持投屏的 ，但考虑到用户需求，还 是提供了投屏功能 ，情况一直是这样，不知为何今天突然受到关注 。根据《爱奇艺会员服务协议》的“会员权益及额外付费相关”条款之规定 ，“各会员类型可享受 的会员权益仅可在该VIP会员类型适用 的设备终端上使用，不可跨终端使用，如 ，您开通了黄金VIP会员，则您所享受的所有会员权益可在电脑 、手机 、Pad端(平板电脑)使用 ，电视端以及投屏不可使用。”

　　不久后，又有网友表示爱奇艺限制HDMI(高清多媒体接口)连线播放功能 ，点击内容播放时会弹出“由于版权原因，此内容不支持HDMI连线播放”的提示。当时爱奇艺回应称：限制HDMI连线播放功能 是应版权方要求 ，基于数字版权保护协议，为防止录屏盗版而采取的限制措施。本功能已经上线多年，这也是行业通行的做法 。其他不受数字版权保护协议限制 的内容，仍可以通过HDMI连线播放 。这项限制与是否订阅会员无关。

　　2022年7月 ，三大长视频网站之一 的优酷也对移动设备投屏功能进行了限制，用户通过手机端VIP用优酷投屏到电视时，会提示“试看六分钟 ，升级酷喵VIP看全片。”该行为在当时也曾引发热议 。

　　在多位长视频行业从业者看来，在广告尤其是品牌广告遭遇严重下滑的当下，长视频平台想要增加商业化变现 ，只能提升会员收入，而要想提升平台的会员收入 ，一方面可以通过提高ARRPU值(每付费用户平均收益)，也就是会员费涨价；另一方面，也要严防跑冒滴漏，限制各种形式 的共享账号 ，同时还要拉开不同层次会员 的权益，也就 是目前爱奇艺正在做的 ，对黄金VIP 、白金VIP和星钻VIP 的权益进行差异化。

　　近年来 ，会员涨价已成为各视频平台 的常态化操作。截至2022年底，腾讯视频相继两次调整VIP会员价格 ，优酷、芒果TV(电视)跟随腾讯视频的步伐调整了会员价格 ，爱奇艺则已经连续三年调整会员价格。目前 ，在不含电视端的会员中，三大长视频平台的六大套餐价已基本 是同等价位；而在含电视端会员中，爱奇艺季卡128元 ，低于腾讯、优酷季卡的148元。

　　受疫情影响 ，新剧集、综艺上线量有限，爱奇艺 、腾讯视频 的付费会员数量都有震荡。据爱奇艺2022年三季度报 ，其订阅会员数量已恢复至亿级 ，为1.002亿。据腾讯控股2022年三季度财报显示 ，截至三季度末，腾讯视频付费会员总数为1.20亿 ，同比减少900万，环比减少200万。

　　（文图 ：赵筱尘 巫邓炎）